Desvelado el mecanismo molecular que regula el tamaño celular en función de los nutrientes

  • Investigadores del CSIC han descubierto por qué las células son más grandes en medios ricos en nutrientes que en medios pobres
  • El estudio identifica el mecanismo molecular por el que se coordina el crecimiento y la división celular, procesos implicados en el cáncer y el envejecimiento

El aporte de nutrientes determina el tamaño de las células y de los organismos. Las plantas y los animales crecen con mayor vigor y alcanzan mayor tamaño si se les aporta una mayor cantidad de nutrientes. Hace 40 años, dos investigadores británicos, Peter Fantes y Paul Nurse, describieron que células de levadura cultivadas en un medio rico en nitrógeno eran de mayor tamaño que las mismas células cultivadas en un medio pobre. Además, observaron que las células eran más grandes porque retrasan la división celular y tienen más tiempo para crecer antes de dividirse. Por lo tanto, debía existir una conexión entre el crecimiento celular y la división celular, de manera que a mayor tasa de crecimiento mas se retrasa la división, lo cual genera células más grandes.

Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado el mecanismo molecular que acopla el crecimiento celular con la división celular, determinando así el tamaño de las células en función del ambiente nutricional. El estudio, publicado en la revista Current Biology, abre nuevas vías para entender los mecanismos celulares que coordinan el crecimiento y la división celular, procesos altamente regulados en el desarrollo de los seres vivos pero que también tienen implicaciones en el cáncer y el envejecimiento.

“Sabíamos que debía existir una conexión entre TOR (Target of Rapamycin), el controlador central del crecimiento celular, y los complejos Cdk·Ciclina que regulan la división celular”, explica el coordinador del trabajo Sergio Moreno, profesor de investigación del CSIC y director del Instituto de Biología Funcional y Genómica, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca.

En concreto, los científicos han descrito que el controlador central del crecimiento y los complejos que regulan la división celular se acoplan gracias a un módulo de Greatwall-Endosulfina-PP2A·B55, compuesto por una proteína quinasa* (Greatwall), una proteína fosfatasa* (PP2A·B55) y un potente inhibidor de PP2A·B55 (endosulfina) que solo la inhibe cuando previamente ha sido fosforilada por Greatwall.

En medios ricos en nitrógeno, el controlador central del crecimiento está muy activo e inhibe a Greatwall, por lo que la proteína fosfatasa PP2A·B55 está muy activa al no ser inhibida por la endosulfina. Niveles elevados de PP2A·B55 contrarrestan la activación del complejo que regula la división celular y las células entran en mitosis (el proceso previo a la división celular) con un tamaño más grande.

En medios pobres, la actividad del controlador central del crecimiento cae, facilitando la activación de Greatwall que a su vez fosforila a la endosulfina e inhibe a PP2A·B55, lo cual permite la activación prematura del complejo que regula la división celular y la entrada en mitosis con menor tamaño.

“Dado el interés de TOR y los complejos Cdk·Ciclina en proliferación celular y cáncer y el de TOR en envejecimiento estamos seguros que esta ruta va tener un enorme interés para la comunidad científica”, señala Moreno.

Nathalia Chica, Ana E. Rozalén, Livia Pérez-Hidalgo, Angela Rubio, Bela Novak y Sergio Moreno. Nutritional control of cell size by the greatwall-endosulfine-PP2A·B55 pathway. Current Biology. DOI: 10.1016/j.cub.2015.12.035.

* Las proteínas quinasas catalizan la adición de grupos fosfato (fosforilación) a otras proteínas diana, mientras que las proteínas fosfatasas catalizan la reacción opuesta, la eliminación de grupos fosfato (desfosforilación). Estas reacciones de fosforilación/desfosforilación modifican la actividad de las proteínas diana.

Determinada la importancia de una proteína para el desarrollo del párkinson

Determinada la importancia de una proteína para el desarrollo del párkinson
  • La deficiencia en una proteína influye en la degeneración de las neuronas y estimula la proliferación de otras células, según un trabajo del IBFG

José Pichel Andrés/DICYT Una investigación del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) ha descubierto que la deficiencia en la proteína PINK1, implicada en algunos casos de la enfermedad de Parkinson, reprograma el metabolismo energético celular, lo que afecta a la supervivencia de las neuronas. Asimismo, encuentra que este mismo efecto, en células con capacidad de división, contribuye a la proliferación celular. La investigación ha sido publicada hoy en la revista científica Nature Communications.

PINK1 es una proteína quinasa que se encuentra mutada en algunos enfermos de párkinson, especialmente en una forma juvenil, una variante de la enfermedad que se manifiesta a edades tempranas. Sin embargo, “se sabe muy poco sobre las funciones de estas proteína, por lo que decidimos estudiarla para contribuir a identificar posibles nuevas dianas terapéuticas contra el párkinson, ya que en la actualidad los tratamientos no son completamente eficaces”, señala en declaraciones a DiCYT Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca en el IBFG y coordinador del estudio.

Esta “proteína centinela” detecta si hay algún daño en la mitocondria, el orgánulo que produce la energía de las células, para activar un programa de destrucción selectiva y así evitar que el problema se propague. Precisamente, “el daño en la mitocondria es uno de los eventos previos a la sintomatología del párkinson, una enfermedad considerada como mitocondriopatía”. Por eso, las neuronas que portan mutaciones en PINK1 no son capaces de reconocer que hay un problema en la mitocondria, no lo resuelven y terminan por tener una deficiencia energética que compromete su viabilidad.

Los científicos utilizaron ratones knockout para esta proteína, es decir, animales que no la expresan, para comprobar si su ausencia altera el metabolismo celular. Tanto en las células aisladas (in vitro), como en el ratón vivo (in vivo), observaron un fuerte aumento en la velocidad del consumo de glucosa a través de la vía glucolítica (o glucólisis), una forma de transformación de glucosa en energía.

Más tarde entendieron que este fenómeno se debía a una reprogramación metabólica. La mitocondria dañada, si no consigue reparar la alteración que sufre, comienza a producir mayores cantidades de las denominadas “especies reactivas de oxígeno”, lo que a su vez activa directamente un factor de transcripción conocido como HIF1, que se encarga de incrementar la expresión de genes que estimulan y ejecutan la vía glucolítica.

Diversas consecuencias

Este fenómeno tiene importantes consecuencias pero muy diferentes en función del tipo celular. En las células que no se dividen, o postmitóticas, como las neuronas, el incremento de la velocidad de la glucólisis provoca la disminución de otra vía alternativa del metabolismo de la glucosa: la vía de las pentosas-fosfato, una vía metabólica “encargada de mantener el estado redox de la célula, es decir, de protegerla frente al estrés oxidativo”. Sin esa protección, las neuronas mueren, así que este mecanismo contribuye a explicar por qué las neuronas dopaminérgicas (es decir, aquellas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) mueren por estrés oxidativo, como ocurre en el párkinson.

Otra situación muy distinta es la de las células que sí se dividen, en las que los investigadores observaron, con sorpresa, que se producía el efecto contrario: un incremento de la glucólisis que promueve proliferación. En este caso, “la deficiencia de PINK1 reprograma el metabolismo y sostiene la proliferación celular”, resume Bolaños.

En definitiva, el artículo publicado por el IBFG en Nature Communications descubre, por un lado, un mecanismo de muerte neuronal asociado a la enfermedad de Parkinson y, por otro y de forma inesperada, la importancia de PINK1 en división celular, un fenómeno cuyas implicaciones fisiopatológicas aún quedan por resolver.

Papel en neurodegeneración y cáncer

En principio, estos dos efectos (muerte neuronal y división celular) no tienen nada que ver entre sí; sin embargo, en algunos estudios anteriores se ha asociado cáncer con párkinson juvenil causado por las mutaciones en PINK1. “Hasta ahora no se ha prestado mucha atención a una posible relación entre PINK1 y cáncer”, apunta Bolaños, pero este estudio revela cómo la ausencia de esta proteína contribuye a una proliferación celular fuera de control, principal característica de los tumores; así, no sería descabellado pensar en continuar con esta línea de investigación. Hay casos en los que a una proteína implicada en cáncer se le ha descubierto posteriormente un papel en neurodegeneración. Esta vez puede suceder al revés: una proteína conocida en párkinson podría estar relacionada con el progreso de los tumores.

Por otra parte, los resultados de este trabajo refuerzan una de las líneas de investigación del equipo de Juan Pedro Bolaños, que desde hace años viene estudiando la relación existente entre metabolismo energético y estrés oxidativo. “Nosotros pensamos que el consumo de glucosa por vía glucolítica en neuronas sanas tiene que ser moderado para preservar la glucosa en mantener el estado redox por la vía de las pentosas-fosfato. Esto implica que la energía que necesitan las neuronas la obtienen a partir de precursores metabólicos alternativos, algunos suministrados por los astrocitos”, otras importantes células del sistema nervioso.

Referencia bibliográfica

PINK1 deficiency sustains cell proliferation by reprogramming glucose metabolism through HIF1. Raquel Requejo-Aguilar, Irene Lopez-Fabuel, Emilio Fernandez, Luis M. Martins, Angeles Almeida & Juan P. Bolaños. Nature Communications, 2014. DOI: 10.1038/ncomms5514

El Tritordeum, nuevo cereal natural con ventajas nutricionales

  • El IBFG participa en un proyecto para desarrollar mejores levaduras para un producto innovador, cruce de trigo duro y cebada silvestre, que es el primer cereal híbrido que llega a la alimentación humana desde hace 10.000 años

José Pichel Andrés/DICYT El Tritordeum es un nuevo cereal natural obtenido por la combinación de un trigo duro (Triticum durum) y una cebada silvestre (Hordeum chilense), una innovación española que comienza a abrirse camino. El Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) logró desarrollar hace años este nuevo cultivo, el primer cereal híbrido que llega a la alimentación humana en 10.000 años, y ahora una empresa está empezando a comercializarlo. Sus propiedades nutricionales, con un bajo contenido en gluten y altos niveles de moléculas antioxidantes, hace que su harina sea muy atractiva para elaborar productos saludables. En colaboración con la empresa que lo está lanzando al mercado, un equipo del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y de la Universidad de Salamanca) está desarrollando nuevas levaduras capaces de fermentar las harinas de Tritordeum mejor las levaduras convencionales que se emplean para las harinas de trigo.

Precisamente, el IBFG ha acogido hoy una conferencia de Pilar Barceló, científica de la empresa Agrasys, que está lanzando el producto. "El CSIC lo desarrolló desde los años 70 hasta 2006, cuando nos dimos cuenta de que era un cereal con un valor comercial considerable", explicó la investigadora en declaraciones a DiCYT. "En ese momento se constituyó nuestra empresa como spin-off del CSIC, compramos toda la tecnología e iniciamos la fase comercial, a la vez que tenemos en marcha un plan de mejora del Tritordeum", añade.

El trigo harinero que el ser humano consume hoy en día fue generado de forma espontánea por la naturaleza por cruzamiento entre especies diferentes. Esto ocurrió hace 10.000 años y desde entonces sólo existe otro ejemplo de un cereal creado por el hombre, el triticale, un cruce de trigo y centeno que está en el mercado pero no ha llegado a la alimentación humana porque no tiene la calidad necesaria para elaborar productos alimenticios. El Tritordeum es el segundo cereal híbrido creado por el hombre, pero "es el primero que llega al mercado de alimentación humana porque tiene calidad para desarrollar una variedad enorme de productos de alimentación", comenta la experta.

En este punto, Pilar Barceló quiere aclarar que el nuevo cereal "combina dos genomas diferentes, el del trigo y el de la cebada", pero no se puede hablar de "híbrido" en el mismo sentido que tiene en el mundo de las semillas, donde se utiliza este término para referirse a las semillas que el agricultor no puede continuar cultivando porque se desvirtúan. En ese sentido, el Tritordeum es un cereal normal.

Bajo contenido en gluten y otros beneficios para la salud

Desde el punto de vista nutricional, la ventaja más importante es que este nuevo cereal es muy digestivo, especialmente, en relación a la intolerancia y la alergia al gluten. Una de las hipótesis que explican el aumento de estos problemas es la "búsqueda de variedades de trigo con mayor fuerza", apunta la científica. "El gluten es un entramado de unas 50 proteínas que permiten que el gas que se genera en la fermentación no se desinfle y el pan suba. Antiguamente se hacía pan con variedades de trigo que tenían una fuerza media, pero ahora se busca que sea más potente, de manera que cada día consumimos más gluten. Algunas personas lo eliminan, pero otras tienen un intestino más sensible y presentan problemas de celiaquía o intolerancia alimentaria", explica Pilar Barceló. Por eso, "el hecho de que el Tritordeum tenga menor cantidad de proteínas indigestibles es importantísimo". Aunque no es un producto apto para celiacos, sí puede serlo para quienes tienen intolerancia al gluten no celiaca y facilita la digestibilidad a cualquier consumidor.

Además, cuenta con niveles más altos de luteína, un antioxidante relacionado con la salud ocular; más fibra, clave para la salud cardiovascular; fructanos, que ayudan a la flora bacteriana intestinal; y es rico en otras proteínas, minerales y compuestos fenólicos importantes.

El nuevo cereal ya está disponible para cualquier agricultor que lo solicite y con una importante ventaja: "Conocerá de antemano a cuánto se le va a pagar la tonelada de grano, la cosecha la tiene ya vendida". Además, los científicos se sorprenden de la alta producción que alcanza. Al principio, pensaron que sería adecuado para zonas con un clima similar al de Andalucía pero están comprobando un gran rendimiento en otros lugares. "Los hongos diezman las producciones de cereales en zonas lluviosas pero el Tritordeum es un cultivo muy limpio y, en ese sentido, tiene ventaja con respecto a otros cereales", apunta la investigadora de Agrasys.

Levaduras para Tritordeum

Al lanzamiento de este nuevo cereal como un producto comercial importante puede contribuir de manera importante el trabajo de un grupo de investigación del IBFG de Salamanca que trabaja para desarrollar nuevas levaduras. Las que se emplean en la actualidad con la harina de trigo presentan "una capacidad fermentativa muy alta pero tienen propiedades organolépticas muy pobres", afirma la investigadora Mercedes Tamame.

Por eso, su equipo intenta obtener nuevas variedades que pueden ser el resultado de aislar levaduras naturales o de lograr levaduras híbridas. Gracias a este trabajo, han iniciado un proyecto del programa INNPACTO en colaboración con una productora de pan a gran escala, la empresa de Pilar Barceló y la Universidad de Salamanca para conseguir levaduras apropiadas para el nuevo cereal. "Ya hemos desarrollado algunas levaduras híbridas no modificadas genéticamente que son capaces de fermentar las harinas de Tritordeum mejor que las convencionales", comenta. El proyecto comenzó en 2013 y se prolongará hasta 2015.

Científicos empresarios

Además de la mejora y comercialización de Tritordeum, la empresa Agrasys, ubicada en el Parque Científico de Barcelona, está desarrollando otros dos proyectos que, por el momento, no están tan maduros. Uno de ellos pretende lanzar un cereal forrajero de alta producción de biomasa destinada a forraje y bioenergía y otro pretende generar una semilla híbrida en trigo, una iniciativa que aún se encuentra en sus fases iniciales.

En cualquier caso, Pilar Barceló ha animado a los científicos de Salamanca a emprender siguiendo el ejemplo de la creación de una spin-off a partir de las investigaciones del CSIC. "Mi experiencia ha sido que mi formación científica anterior a la empresa resulta muy útil para abordar problemas logísticos y financieros", señala, "la formación de un científico le capacita para aprender otras cosas, se piensa que un investigador está para quedarse en un laboratorio y no es verdad".

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El IBFG muestra sus investigaciones a los estudiantes

  • El Instituto de Biología Funcional y Genómica celebra la jornada ‘Conoce el IBFG’ para darse a conocer entre alumnos de carreras biomédicas que en un futuro podrían trabajar en este centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca

JPA/DICYT En un futuro próximo serán ellos quienes se pongan la bata y manejen pipetas y microscopios en los laboratorios, pero en la jornada de hoy han entrado por primera vez en ese llamativo edificio rojo que es la sede del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Salamanca que hoy ha abierto sus puertas a estudiantes de carreras biomédicas interesados en sus líneas de investigación.

Un centenar de visitantes repartidos a lo largo de todo el día han conocido de primera mano las instalaciones, el equipamiento y el trabajo que realizan sus investigadores. La mayoría de los alumnos que se han acercado a la jornada Conoce el IBFG pertenecen a los grados de Biología, Biotecnología y Farmacia y, posiblemente, puedan desarrollar su carrera profesional en el campo de la investigación.

“Vienen con los ojos abiertos a ver qué es lo que hay”, afirma en declaraciones a DiCYT Sergio Moreno, director del IBFG, “queremos que los alumnos puedan ver el centro, sus instalaciones y los laboratorios que más les interesan”, aunque pocos han llegado con una idea predefinida acerca de sus preferencias, sino más bien con ganas de conocer el trabajo de los científicos.

Cada una de las visitas ha comenzado con una charla para dar a conocer el propio centro y con una información muy valiosa acerca de las opciones que los estudiantes pueden tener de incorporarse a trabajar en el instituto a través de la solicitud de becas.

Trabajar en el IBFG

“El objetivo es dar a conocer el centro dentro de la comunidad universitaria, en particular en las carreras que son más afines a nosotros”, comenta el director. “Esperamos que los alumnos, a partir de esta visita, vengan más por aquí, buscamos despertar la curiosidad de los futuros investigadores que puedan estar incubándose en la Universidad de Salamanca y captarles para que el día de mañana el IBFG pueda seguir haciendo su trabajo”, añade.

El Instituto de Biología Funcional y Genómica cuenta con unas 130 personas en la actualidad, entre investigadores y profesores de plantilla del CSIC y de la Universidad de Salamanca, investigadores predoctorales y posdoctorales, técnicos de apoyo a la investigación y otros profesionales de administración y mantenimiento.

21 grupos de investigación

Su misión es estudiar los mecanismos reguladores de las funciones celulares y su integración en el contexto del genoma a través de aproximaciones metodológicas avanzadas de biología celular, molecular y genómica. Para ello, los 21 grupos de investigación del centro se estructuran en tres unidades básicas: Morfogénesis y polaridad celular, Dinámica del genoma y epigenética y Regulación genética y diferenciación celular.

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Avance para evitar la restenosis

  • La revista 'Nature' publica un artículo de científicos alemanes que han contado con la colaboración del IBFG de Salamanca para avanzar frente al problema cardiovascular que más muertes causa en Estados Unidos

José Pichel Andrés/DICYT Uno de los problemas cardiovasculares más comunes es la ateroesclerosis, que consiste en la obstrucción del paso de la sangre en arterias por la formación de una placa de ateroma por exceso de colesterol y otras sustancias, lo cual puede provocar ataques cardíacos y problemas cerebrovasculares. Una solución habitual es colocar un stent, un tubo que oprime la placa de ateroma contra la pared del vaso sanguíneo y así restablece el flujo de la sangre. Sin embargo, tras esta operación suele ocurrir una restenosis, una nueva obstrucción en el mismo sitio debida a la proliferación de las células de la musculatura lisa de las paredes interiores de los vasos sanguineos.

Un artículo publicado en la edición electrónica de Nature del 20 abril por científicos alemanes sugiere una nueva forma de abordar este problema, ya que propone un mecanismo que podría evitar la proliferacion de dichas células. Estos investigadores han contado con la colaboración de Juan Pedro Bolaños, investigador del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca). “La restenosis se debe a una respuesta inmunitaria como consecuencia de la manipulación quirúrgica o por la presencia del stent y estamos ante un gran reto para la investigación, porque es la primera causa de muerte en Estados Unidos”, comenta el científico del IBFG en declaraciones a DiCYT.

Hasta ahora, la única solución es incorporar al stent un fármaco que inhibe la proliferación de las células, de manera que palía en parte esta hiperplasia, pero no soluciona el problema por completo. Por eso, el cirujano alemán Tobias Deuse, que lidera la investigación junto a Sonja Schrepfer, ambos del University Heart Center de Hamburgo, comenzaron a estudiar los mecanismos por los que las células proliferan rápidamente hasta obstruir de nuevo la arteria entre una y cuatro semanas después de la colocación del stent.

Utilizando animales de experimentación en los que implantaron secciones de arterias humanas, los investigadores alemanes descubrieron dos fenómenos importantes en las células de la musculatura lisa dañadas por la colocacion del stent: la hiperpolarización mitocondrial y la resistencia a la apoptosis (el suicidio de las células que tienen alguna anomalía), dos fenómenos característicos de las células tumorales, que proliferan de forma descontrolada.

En esa fase de la investigación, recurrieron al ácido dicloroacético (DCA), una molécula sintética que previene el incremento de la proliferación celular y se utiliza en algunos ensayos contra el cáncer, pero que no se emplea en la clínica porque genera ciertos problemas secundarios a dosis elevadas y en tratamiento crónicos.

Sin embargo, en este caso existe una importante diferencia con el cáncer, ya que la proliferación de las células de la musculatura lisa sólo ocurre hasta la cuarta semana, de manera que el tratamiento es transitorio, reduciendo así los efectos no deseados.

En este momento, los coordinadores del estudio contactaron con Juan Pedro Bolaños, experto en función mitocondrial, con el objetivo de tratar de entender los mecanismos moleculares del problema y también los mecanismos de la posible solución, el tratamiento con DCA.

El mecanismo molecular

De esta manera, el estudio ha revelado que el DCA inhibe una enzima llamada piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDK2), que a su vez inhibe otra enzima, piruvato deshidrogenasa (PDH), lo cual favorece la apoptosis o muerte programada de las células. “Si se inhibe una enzima que a su vez está inhibiendo a otra, el efecto que consigues es una estimulación de ésta última”, explica Bolaños, un aspecto esencial de esta investigación. De esta forma, aplicar DCA permite restablecer la apoptosis y, por lo tanto, evitar la proliferación de células vasculares que obstruirían de nuevo la arteria.

Un aspecto muy importante es que esta acción del DCA no evita la proliferación natural de las células. “Este fármaco sólo afectaría a las células que proliferan en exceso por un incremento de PDK2, así que permitiría la recuperación de las células normales, que es necesaria y fisiológica”, comenta el investigador del IBFG.

Referencia bibliográfica

Tobias Deuse, Xiaoqin Hua, Dong Wang, Lars Maegdefessel, Joerg Heeren, Ludger Scheja, Juan P. Bolaños, Aleksandar Rakovic, Joshua M. Spin, Mandy Stubbendorff, Fumiaki Ikeno, Florian Länger, Tanja Zeller, Leonie Schulte-Uentrop, Andrea Stoehr, Ryo Itagaki, Francois Haddad, Thomas Eschenhagen, Stefan Blankenberg, Rainer Kiefmann,Hermann Reichenspurner, Joachim Velden, Christine Klein, Alan Yeung, Robert C. Robbins & Sonja Schrepfer. Dichloroacetate prevents restenosis in preclinical animal models of vessel injury. Nature, 2014. doi: 10.1038/nature13232

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Premio Fleming 2014 para un trabajo de investigadores del IBFG

  • Premio Fleming 2014 para un trabajo de investigadores del IBFG

El Premio “Fleming 2014” al mejor trabajo de investigación presentado a concurso, en el ámbito de la Micología y realizado en un laboratorio de España en los dos años previos ha sido otorgado al trabajo titulado “Extracellular cell wall β(1,3) glucan is required to couple septation to actomyosin ring contraction”, publicado el año pasado en “The Journal of Cell Biology” y cuyos autores son Javier Muñoz, Juan Carlos G. Cortés, Matthias Sipiczki, Mariona Ramos, José Angel Clemente-Ramos, M. Belén Moreno, Ivone M. Martins, Pilar Pérez y Juan Carlos Ribas., investigadores del Instituto de Biología Funcional y Genómica.

Este trabajo será presentado en la charla de clausura del XII Congreso Nacional de Micología (http://aemicol.org/CNM2014/) que tendrá lugar en Bilbao del 18-20 de junio de 2014.

¡Enhorabuena a los ganadores!

El cromosoma sintético de levadura abre la puerta a grandes avances científicos

  • Buena parte de los investigadores del IBFG trabajan con la levadura ‘Saccharomyces cerevisiae’ y consideran que el trabajo publicado en ‘Science’ puede revolucionar la investigación científica en los próximos años

José Pichel Andrés/DICYT La revista Science publicó ayer un artículo que se hará un hueco en la historia de la ciencia. Por primera vez se ha logrado sintetizar un cromosoma de una célula eucariota, como las humanas, y se ha insertado en su lugar dentro del ADN de una levadura haciendo viable este organismo unicelular. Muchos investigadores del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) trabajan precisamente con esta levadura, Saccharomyces cerevisiae, y valoran este avance porque abre las puertas a que las investigaciones biomédicas y biotecnológicas avancen mucho más deprisa en un futuro cercano.

Sin embargo, hablar de la creación de vida artificial, como hacen hoy muchos titulares de medios de comunicación, es muy exagerado, advierten. “No es crear vida artificial, se han utilizado moléculas para sintetizar uno de los 16 cromosomas que tiene esta levadura y se ha hecho en el contexto de una célula que ya existe, sólo es reemplazar una pieza, como si en un cuerpo humano reemplazamos un órgano”, indica Paco Antequera, científico del IBFG, en declaraciones a DiCYT.

Anteriormente, se había logrado sintetizar el genoma de otros organismos, como una bacteria diseñada por Craig Venter. Sin embargo, por primera vez se hace en una célula eucariota, el tipo de células que comparten levaduras y humanos, que tienen núcleo y son mucho más complejas. Además, “el hallazgo es importante porque siempre se habían manipulado los genes de uno en uno o en pequeños grupos, lograr reemplazar un cromosoma completo es de una magnitud sin precedentes”, asegura Antequera.

Los cromosomas son los paquetes de ADN en lo que se organiza el genoma. Este nuevo cromosoma sintético, que sustituye al cromosoma 3 de la levadura, no es exactamente igual al natural. Si lo fuera, la investigación “no tendría sentido”, puesto que el objetivo es lograr introducir algunas variantes que permitan obtener ventajas manteniendo la funcionalidad de la célula. Si el original tiene 316.667 bases o letras del ADN (A, G, T, C), el sintético se queda en 273.871 y cuenta con otros cambios que en total suman 50.000 diferencias. A pesar de todo, la levadura unicelular resultante funciona igual que una normal.

De esta manera, los científicos que han participado en el avance, un consorcio de varios países liderado por Jef Boeke, director del Instituto de Genética de Sistemas de la Universidad de Nueva York, “han demostrado que es técnicamente factible” en un organismo tan sencillo como el de la levadura. Hacerlo con otro tipo de células, por ejemplo, de mamíferos, tendría una complejidad mucho mayor, pero se trata de un primer paso que puede revolucionar varios campos de la ciencia.

Hitos anteriores

“Hace poco más de 20 años se presentó la secuenciación del primer cromosoma eucariótico, que fue, precisamente, el cromosoma 3”, recuerda el investigador del IBFG. Aquel laborioso trabajo que llevó años parece hoy insignificante cuando se piensa en que, gracias al avance de la tecnología, secuenciar todo el genoma humano lleva apenas unas horas, pero fue un gran hito que dio paso a avances biomédicos extraordinarios, como los que pueden estar por venir ahora.

“Los autores de este trabajo proponen introducir cromosomas extra con genes de interés para que podamos observar cómo se expresan. Puede parecer que introducir en una levadura los genes implicados en alzhéimer no tiene sentido, pero nos permitiría ver de qué manera interactúan”, comenta el investigador. Esto convertiría a la levadura en un “tubo de ensayo” extraordinario. En definitiva, el trabajo que acaba de publicar Science “tiene un potencial tremendo para entender cómo se gestiona la información genética”.

Sistema modelo

La importancia de las levaduras en el campo de la investigación es enorme y prueba de ello es que buena parte de la investigación que se lleva a cabo en el IBFG se basa en estos hongos. “Es un sistema modelo, porque todo el metabolismo básico funciona igual en ellas que en las células de un mamífero”, comenta Antequera.

Por ejemplo, el premio Nobel Paul Nurse dedicó toda su vida a la investigación con otra levadura, Schizosaccharomyces pombe, y así sentó las bases del control del ciclo celular. Gracias a este trabajo, los científicos saben cómo se dividen las células y eso es esencial para entender el cáncer (que se caracteriza por la proliferación celular descontrolada) y poder luchar contra él. De hecho, hoy en día buena parte del trabajo del IBFG está basado en sus hallazgos.

Tampoco Jeff Boeke y sus colaboradores han partido de cero para conseguir sintetizar el cromosoma e insertarlo de una manera funcional en la levadura, sino que se basan en la recopilación de todo el conocimiento acumulado sobre Saccharomyces cerevisiae.

Tomando como referencia la enorme velocidad de los avances en el campo de la genética, es previsible que en una década muchos laboratorios del mundo puedan tener acceso a la nueva técnica para conseguir progresos de todo tipo. Por ejemplo, muchos antibióticos se desarrollan a partir de hongos y tener el control sobre su ADN facilitaría su manipulación. Incluso podrían lograrse nuevos biocombustibles por esta vía.

La participación de los estudiantes de grado

El proceso por el que se ha conseguido este extraordinario resultado es otra de las cosas que llaman la atención de los investigadores. En el trabajo han participado estudiantes de grado que, tras el diseño informático del cromosoma, son los verdaderos artífices de su síntesis, lo cual les ha servido como trabajo de grado, como una extraordinaria experiencia y para aparecer en el artículo de Science. Además, de esta manera se ha conseguido abaratar extraordinariamente el coste de una gran investigación. “Es una iniciativa estupenda que ojalá pudiéramos hacer aquí”, comenta Antequera.

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El trabajo de Adrian Bird para descifrar el código epigenético es fascinante

  • Paco Antequera, investigador del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG) de Salamanca, trabajó siete años con el científico que ha sido galardonado hoy con el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina

JPA/DICYT El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina ha sido concedido en su sexta edición a Adrian Bird por sus aportaciones a la epigenética, la disciplina que estudia los cambios que los factores ambientales producen en los genes sin afectar a su secuencia de nucleótidos. En Salamanca, el científico Paco Antequera, investigador del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca), que trabajó durante siete años con el bioquímico británico, destaca la importancia de estas investigaciones.

Una vez secuenciado el genoma humano, es muy importante identificar las regiones del ADN que regulan la actividad de los genes y, en ese sentido, Adrian Bird y otros muchos investigadores en todo el mundo trabajan para construir un mapa que aportaría información “fascinante” para descifrar el código epigenético y seguir avanzando en la lucha contra muchas enfermedades, asegura Paco Antequera en declaraciones a DiCYT.

El investigador premiado hoy es “uno de los fundadores” del campo de la epigenética. En concreto, Bird ha diseñado un mapa que describe las regiones del ADN a partir de las que pueden inactivarse muchos genes por la incorporación accidental de un tipo de moléculas llamadas grupos metilos. Este proceso participa en la evolución de muchos tipos de cáncer y, por eso, hoy en día cientos de grupos de investigación en cáncer han puesto sus ojos en la epigenética.

Sin embargo, el científico británico es pionero en este campo y ya en 1986 incorporó a su equipo de la Universidad de Edimburgo a Paco Antequera, que había realizado su doctorado en la Universidad de Salamanca. “Nosotros trabajábamos en epigenética de hongos y levaduras y a mí me gustaban tanto sus trabajos que quise hacer mi estancia posdoctoral con él”, explica. Tras cuatro años en la capital escocesa, Bird se llevó a Antequera para un nuevo proyecto en Viena (Austria) durante tres años más. Desde entonces, sus líneas de investigación han divergido, pero los trabajos de Antequera a su regreso a Salamanca siguen estando relacionados con su experiencia en el laboratorio de Bird.

Síndrome de Rett

Más recientemente, las investigaciones epigenéticas han llevado al bioquímico británico al terreno de las neurociencias y su descubrimiento más impactante ha sido demostrar por primera vez en ratones que una enfermedad neurológica puede ser reversible. En concreto, lo ha logrado con el síndrome de Rett, un tipo grave de autismo que sólo afecta a niñas, provocando retraso mental y pérdida de capacidades motoras. “Es la primera vez que se revierte una enfermedad neurológica en un contexto experimental, lo que genera la esperanza de que este enfoque se pueda trasladar a la clínica”, señala el jurado del premio.

La clave ha estado en desarrollar un modelo de ratón con una patología similar y comprobar que, al corregir el defecto de la proteína MeCP2, se revierten los síntomas de la enfermedad. “Lo importante es que ha demostrado que la enfermedad se debe únicamente a defectos en un gen concreto, así que lo convierte en una diana terapéutica”, apunta Antequera.

A diferencia de otras dolencias, en el síndrome de Rett las neuronas no mueren, de manera que se podía pensar en restaurar sus funciones y esta característica también ocurre en el síndrome de X-frágil, así que el científico galardonado considera que en esta enfermedad también se podrían obtener resultados positivos, aunque en ambos casos sus investigaciones aún están lejos de poder trasladarle al ámbito clínico.

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Ratones carentes de una proteína implicada en la supresión de tumores desarrollan microcefalia

Angeles Almeida, coordinadora de la investigación, tiene un contrato de Investigador Estabilizado I3SNS (Grupo A) del Instituto de Salud Carlos III.

- Los resultados abren nuevas vías para entender los mecanismos moleculares de la neurogénesis y la neurodegeneración.

4 de diciembre de 2013 .- Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad de Salamanca), han demostrado que la falta de la proteína Cdh1 en precursores neuronales de ratón produce un acortamiento de la longitud de la corteza cerebral y una disminución del tamaño del cerebro. Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, abren nuevas vías para entender los mecanismos moleculares de la neurogénesis y la neurodegeneración.

El estudio demuestra que la proteína Cdh1, que podría estar implicada en la supresión de tumores, coordina el balance entre la proliferación de los precursores neurales y la neurogénesis en la corteza cerebral durante el desarrollo del cerebro. Cdh1 es un regulador del complejo APC/C, promotor de la anafase o ciclosoma, la etapa de la mitosis durante la cual los cromosomas se separan en la célula.

“Los resultados demuestran que Cdh1 puede estar implicado en el desarrollo de algunas patologías congénitas del cerebro, como microcefalia”, explica la coordinadora del trabajo Ángeles Almeida, Subdirectora Científica del IBSAL e investigadora del IBFG que tiene un contrato de Investigador Estabilizado I3SNS (Grupo A) del Instituto de Salud Carlos III

Según el trabajo, la falta de la proteína Cdh1 reduce la longitud de la fase G1 del ciclo celular e incrementa la duración de la fase S, lo cual genera estrés replicativo y muerte celular por apoptosis. “En consecuencia, la neurogénesis de estos animales está severamente disminuida, lo que produce un acortamiento de la longitud de la corteza cerebral y una disminución del tamaño del cerebro”, agrega Sergio Moreno, investigador del CSIC en el IBFG y el IBSAL.

María Delgado-Esteban, Irene García-Higuera, Carolina Maestre, Sergio Moreno y Ángeles Almeida. APC/C-Cdh1 coordinates neurogenesis and cortical size during development. Nature Communications. DOI: 10.1038/NCOMMS3879.

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