Ángeles Almeida

Neurobiología Molecular

Nuestro laboratorio está interesado en el estudio de los mecanismos moleculares que regulan la muerte neuronal en los procesos excitotóxicos (estimulación de receptores de glutamato), como es la isquemia cerebral (ictus), y neurodegenerativos, como es la enfermedad de Alzheimer. Concretamente, nuestro estudio se centra en la función de proteínas supresoras tumorales, como son Cdh1 y p53, en el balance neurodegeneración/neurorreparación tras un daño cerebral, tanto agudo (ictus) como crónico (enfermedades neurodegenerativas). Además, estamos interesados en el estudio de la coordinación entre el ciclo celular y los procesos de diferenciación y muerte neuronales en el cerebro adulto y en desarrollo. Ambas líneas conectan directamente con la tercera línea del laboratorio que se centra en la identificación de nuevos biomarcadores genéticos del estado funcional de pacientes de ictus isquémico y hemorrágico.

Para ello, utilizamos cultivos primarios y modelos animales (ratones transgénicos) en los que estudiamos los mecanismos moleculares que median la muerte neuronal excitotóxica para, posteriormente, comprobar en muestras de pacientes de ictus isquémico y hemorrágico la posible función de las dianas identificadas como biomarcadores genéticos con valor pronóstico.

Tras el ictus, es esencial disminuir al máximo la muerte neuronal (neurodegeneración) y promover mecanismos de reparación en el cerebro. Así, durante la fase aguda del ictus se ponen en marcha mecanismos endógenos de reparación cerebral, como son la angiogénesis y vascularización del tejido dañado, con objeto de reducir el daño isquémico, y la neurogénesis y plasticidad neuronal, con objeto de reducir la neurodegeneración en el tejido. En ambos tipos de procesos las proteínas supresoras tumorales, especialmente Cdh1 y p53, desempeñan un papel fundamental. Hemos identificado que Cdh1, activador de la E3 ubiquitina ligasa Anaphase Promoting Complex o Ciclosoma (APC/C), es un factor clave en la diferenciación (Oncogene 2008; Nat Commun 2013) y supervivencia de las neuronas, ya que promueve la degradación de proteínas del ciclo celular, como la ciclina B1 (J Neurosci 2005, 2015; EMBO J 2008), y ROCK2 (PNAS 2017). En los procesos excitotóxicos, Cdk5 fosforila e inactiva a Cdh1, lo que resulta en la entrada aberrante de las neuronas en el ciclo celular (J Neurosci 2015; Sci Rep 2015) y la acumulación de ciclina B1 (J Neurosci 2005, 2015; EMBO J 2008), que interacciona con la mitocondria provocando disfunción mitocondrial y muerte neuronal. Todo ello hace que Cdh1 sea una importante diana a tener en cuenta en el balance neurodegeneración/neurorreparación tras un daño cerebral Actualmente, estamos estudiando la función de Cdh1 en isquemia in vivo y en el cerebro en desarrollo.

En cuanto a p53, hemos demostrado que la deficiencia de p53 induce resistencia a la muerte neuronal causada por la isquemia cerebral (Gómez-Sánchez et al. 2011; Rodríguez et al. 2017, 2018). La isquemia promueve la estabilización de p53 y la subsecuente activación de la muerte neuronal. El gen que codifica p53 contiene un sitio polimórfico, específico de humanos, situado en el codón 72 del exón 4 (Arg72Pro p53) que regula la actividad proapoptótica de la proteína. Hemos demostrado que este polimorfismo modula la susceptibilidad de las neuronas a la isquemia (Gómez-Sánchez et al. 2011) y condiciona la reparación cerebral y, con ello, el pronóstico funcional de pacientes de ictus (Rodríguez et al. 2017). Así, pacientes que portan el genotipo Arg/Arg presentan peor capacidad de recuperación funcional a los tres meses del ictus que los que portan los genotipos Arg/Pro o Pro/Pro (Gómez-Sánchez et al. 2011; Rodríguez et al. 2017). Actualmente, estamos interesados en la función de otros genes relacionados con p53, como son Mdm2 y Wrap53, en la susceptibilidad de las neuronas a la isquemia y su posible función como biomarcadores genéticos del estado funcional de pacientes de ictus.

El polimorfismo en el codón 72 del exón 4 de p53 (Arg72Pro) regula la susceptibilidad de las neuronas a la apoptosis causada por la isquemia y condiciona el pronóstico funcional de pacientes de ictus. Los pacientes que portan el genotipo Arg/Arg presentan peor capacidad de recuperación funcional a los tres meses del ictus que los que portan el genotipo Pro/Pro. La variante polimórfica p53-Arg tiene mayor actividad apoptótica que la variante p53-Pro. Dicho efecto se produce como consecuencia de la interacción directa de p53-Arg con la mitocondria, concretamente con Bcl-xL, lo que causa disfunción mitocondrial, salida de citocromo c de la mitocondria y la activación de las caspasas 9 y 3. La variante polimórfica p53-Arg aumenta la vulnerabilidad de las neuronas al proceso isquémico.

Group members
Ángeles Almeida Scientist (I3SNS) / Associate Professor (USAL)
Norah Alothman Estudiante de Doctorado
Verónica Bobo Postdoctoral
María Delgado Postdoctoral
Rebeca Lapresa Postdoctoral
Mónica Resch Técnico FP2
Cristina Rodríguez Postdoctoral
Rebeca Vecino Estudiante de Doctorado
Recent publications
Rodríguez C, Ramos-Araque ME, Domínguez-Martínez M, Sobrino T, Sánchez-Morán I, Agulla J, Delgado-Esteban M, Gómez-Sánchez JC, Bolaños JP, Castillo J and Almeida A (2018)
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Nature Communications 4: 2879; doi: 10.1038/ncomms3879
Research grants
European Commission. Horizon 2020. Promoting Active Ageing (PANA project). 686009
MICINN. ISCIII. Red de Investigación Neurovascular. RD16/001970018
MICINN. ISCIII. Acción Estratégica en Salud. PI15/00473
MICINN. Red Temática de Excelencia de Investigación en Hipoxia. SAF2017-90794-REDT
Fundación Ramón Areces. XVIII Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia.
Junta de Castilla y León. Consejería de Educación. IES007P17
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