Ángeles Almeida

Neurobiología Molecular

Nuestro laboratorio está interesado en el estudio de los mecanismos moleculares que regulan la muerte neuronal en los procesos excitotóxicos (estimulación de receptores de glutamato), como es la isquemia cerebral (ictus), y neurodegenerativos, como es la enfermedad de Alzheimer. Concretamente, nuestro estudio se centra en la función de proteínas supresoras tumorales, como son Cdh1 y p53, en el balance neurodegeneración/neurorreparación tras un daño cerebral, tanto agudo (ictus) como crónico (enfermedades neurodegenerativas). Además, y en estrecha conexión con esta línea, estamos interesados en el estudio de la coordinación entre la proliferación de los precursores neurales y los procesos de diferenciación y muerte neuronales en el cerebro adulto y en desarrollo. Ambas líneas conectan directamente con la tercera línea del laboratorio que se centra en la identificación de nuevos biomarcadores genéticos del estado funcional de pacientes de ictus isquémico y hemorrágico.

Para ello, utilizamos cultivos primarios de neuronas corticales y modelos animales (ratón) en los que estudiamos los mecanismos moleculares que median la muerte neuronal excitotóxica para, posteriormente, comprobar en muestras de pacientes de ictus isquémico y hemorrágico la posible función de las dianas identificadas como biomarcadores genéticos con valor pronóstico.

Tras el ictus, es esencial disminuir al máximo la muerte neuronal (neurodegeneración) y promover mecanismos de reparación en el cerebro. Así, durante la fase aguda del ictus se ponen en marcha mecanismos endógenos de reparación cerebral, como son la angiogénesis y vascularización del tejido dañado, con objeto de reducir el daño isquémico, y la neurogénesis y plasticidad neuronal, con objeto de reducir la neurodegeneración en el tejido. En ambos tipos de procesos las proteínas supresoras tumorales, especialmente Cdh1 y p53, desempeñan un papel fundamental. Recientemente hemos identificado que Cdh1, activador de la E3 ubiquitina ligasa Anaphase Promoting Complex o Ciclosoma (APC/C), es esencial para la supervivencia neuronal ya que previene la activación de la maquinaria del ciclo celular y la subsecuente apostosis en neuronas sometidas a un daño isquémico (Almeida et al. 2005; Maestre et al. 2008). Además, APC/C-Cdh1 regula la diferenciación neuronal (Cuende et al. 2008) lo que le convierte en una importante diana a tener en cuenta en el balance neurodegeneración/neurorreparación tras la isquemia cerebral. Actualmente, estamos estudiando la función neuroprotectora y neurorreparadora de Cdh1 en la isquemia cerebral en modelos de ratón in vivo.

En cuanto a p53, hemos demostrado que los ratones deficientes de p53 muestran una resistencia a la muerte neuronal causada por la isquemia cerebral (Gómez-Sánchez et al. 2011). De hecho, la isquemia promueve la estabilización de p53 y la subsecuente activación de las rutas de señalización que conducen a la muerte neuronal por apoptosis, necrosis y autofagia. El gen que codifica p53 contiene un sitio polimórfico, específico de humanos, situado en el codón 72 del exón 4 (Arg72Pro p53) que regula la actividad proapoptótica de la proteína. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que el polimorfismo Arg72Pro de p53 modula la susceptibilidad de las neuronas en cultivo a la isquemia in vitro, y condiciona el pronóstico funcional de pacientes de ictus. De hecho, pacientes que portan el genotipo Arg/Arg presentan peor capacidad de recuperación funcional a los tres meses del ictus que los que portan los genotipos Arg/Pro o Pro/Pro (Gómez-Sánchez et al. 2011). Actualmente estamos estudiando la función de otros genes relacionados con p53, como son MDM2 y WRAP53, en la susceptibilidad de las neuronas a la isquemia y su posible función como biomarcadores genéticos del estado funcional de pacientes de ictus.

El polimorfismo en el codón 72 del exón 4 de p53 (Arg72Pro) regula la susceptibilidad de las neuronas a la apoptosis causada por la isquemia y condiciona el pronóstico funcional de pacientes de ictus. Los pacientes que portan el genotipo Arg/Arg presentan peor capacidad de recuperación funcional a los tres meses del ictus que los que portan el genotipo Pro/Pro. La variante polimórfica p53-Arg tiene mayor actividad apoptótica que la variante p53-Pro. Dicho efecto se produce como consecuencia de la interacción directa de p53-Arg con la mitocondria, concretamente con Bcl-xL, lo que causa disfunción mitocondrial, salida de citocromo c de la mitocondria y la activación de las caspasas 9 y 3. La variante polimórfica p53-Arg aumenta la vulnerabilidad de las neuronas al proceso isquémico.

Group members
Ángeles Almeida Scientist (I3SNS) / Associate Professor (USAL)
Verónica Bobo Estudiante de Doctorado
Mónica Carabias Technician
María Delgado Postdoctoral
Rebeca Lapresa Estudiante de Doctorado
Cristina Rodríguez Postdoctoral
Miguel Veas-Pérez de Tudela Estudiante de Doctorado
Recent publications
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Gomez-Sanchez JC, Delgado-Esteban M, Rodriguez-Hernandez I, Sobrino T, Perez de la Ossa N, Reverte S, Bolaños JP, Gonzalez-Sarmiento R, Castillo J and Almeida A (2011)
The human Tp53 Ar72Pro polymorphism explains different functional prognosis in stroke.
Journal of Experimental Medicine 208: 429-437
Research grants
European Commission. Horizon 2020. 686009
MINECO. ISCIII. Red de Investigación Neurovascular. RD16/001970018
MINECO. ISCIII. Acción Estratégica en Salud. PI15/00473
Fundación Ramón Areces. XVIII Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia.
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